[ 資料 ] 雲芝糖肽精華(PSP)膠囊對癌症的完整臨床治療報告

摘錄自上海師範大學微生物與免疫學研究所及香港大學醫學院曾華德教授發表各式報告匯總(天然醣質營養素成分)
雲芝糖肽精華(PSP)膠囊對癌症的臨床治療
一般而言,藥品的研發大致可以分為三個階段:新化學物質的篩選、臨床前動物毒、藥理試驗及最後的人體臨床試驗。傳統的藥品篩選方式主要是對已具藥理活性的化學物質加以結構修飾,或由天然植物中萃取、純化出具生物活性的化學物質。為了尋找這些具有發展潛力的新化學物質(NCE;New Chemical Entity),科學家們往往須要花費四、五年以上的摸索,經歷無數次的挫折、失敗。然而,在數以萬計的化學物質中,通常有很多的分子結構非常相似,卻只有2-3個新化學物質能順利通過臨床前的各種考驗,取得IND(investigated new drug)資格,進入人體臨床試驗階段。 以從天然植物中萃取的多糖或多糖肽分子為例,因其分子結構很大,也非常復雜,雖然分子結構相似,藥效卻有很大的分別。
儘管有不少「多糖」或「多糖肽」的分子結構與「雲芝糖肽」相似,在試管中、動物試驗階段顯示一些效用,但是人體臨床試驗的結果才是證明藥品安全性、有效性的最關鍵依據。任何人體臨床試驗的進行,都存在著潛在的危險,為了減少試驗風險,保障病人生命安全,一般將人體臨床試驗畫分為四個階段(Phase I、II、III、及IV)。
臨床試驗第一階段(Phase I)為藥品完成動物試驗後,首次以人體為試驗對象,因為主要目的為確認人體所能忍受的劑量範圍、瞭解藥品對人體的毒性及在人體之吸收、分佈、代謝、排除情形,所以試驗對象為健康志願者。一般認為,相較於其他試驗階段,此試驗階段具較高之危險性。臨床試驗第二階段(Phase II)為選擇少數病患(100至300名),試驗目的主要是初步觀察該藥品可能之療效,以確定適當的治療劑量與範圍,並提供是否進入臨床試驗第三階段(Phase III)之參考;到了臨床試驗第三階段(Phase III)則為大規模的收納病患(數百人或數千人),通常為多國多醫學中心之聯合試驗,目的為客觀的確認藥品之療效、適應症、交互作用…等,因此,此階段之試驗通常花費最為龐大的金錢、人力及物力。藥品經過完成第三階段試驗後得到滿意結果可向有關部申請批准正式上市;至於臨床試驗第四階段(Phase IV)則經由藥品上市後的監視,對藥品產生之不良反應事件,進行長期的追蹤,為消費者的生命安全做最後的把關。
在試驗進行時,為了確保試驗數據的可信度,讓分析藥品療效時能呈現較為客觀的差異。受試者於試驗中應被「隨機性」地分入不同組中,使分佈在藥品試驗組與對照組之病人具有相似的病徵,以避免試驗中,人為因素幹擾試驗結果。此外,不論試驗主持人還是病人,都不能決定病人該進入哪一試驗組、接受何種治療?病人將完全由隨機性產生的密碼來決定其進入的實驗組,而密碼的解除程式也有一定的規範。經由這種「隨機方法」可以避免醫事人員在分組時,有“意識”地篩選受試者,比如選擇病情較輕微的受試者進入新藥治療組,以獲得「期望」之結果。
「盲性試驗原則」也是為了避免人為因素造成試驗產生誤差,在醫事人員(醫師、藥師、研究護士)和病人均不知道服用的是新藥或是安慰劑的情況下進行研究,試驗完成後才以科學的統計方式比較藥品的療效,以確保試驗的精準度。因為在臨床試驗中,病人可能因為自己並未進入新藥試驗組,而認為未受到妥善的照料,造成心理的不悅、反彈,而影響醫師對病情的判斷。另一方面,試驗之相關醫事人員也可能會透過各種暗示來影響病人對症狀的回答,進而影響療效的判定。也可能在分析,收集,解釋新藥療效資料時做出主觀的判斷。比如,對於使用新藥組收集有利的資料、做出有利的判斷,因此,「盲性試驗原則」在臨床試驗設計中也是必要的。

雲芝糖肽(PSP)是一種蛋白結合多糖,由雲芝菌株之中的Cov-1品種提煉而成,並經現代化酒精抽提技術製成。每顆膠囊含有0.34g雲芝糖肽。體外及體內試驗証明雲芝糖肽可以抑制癌細胞擴散,包括P338白血病細胞、S180細胞、Ehrlich 腹水癌細胞、胃和肺癌細胞。它也抑制某些腫瘤生長如人類皮膚組織淋巴瘤。另外雲芝糖肽亦影響小鼠免疫系統,刺激α幹擾素產生,增加吞噬指數和網狀內皮系統之代謝率,增加半數溶血素值(HC50)、IgG、PFC (plaque forming cell) 數值。人體試驗亦証明雲芝糖肽可以調節體內免疫系統,協助預防及某程度上消除病人放療和化療時出現的副作用。
第一期臨床報告 如附件
在1991年,許國銘醫生在上海第二軍醫大學附屬長海醫院,對PSP進行臨床可行性評估,觀察該藥對正常人群有無毒副反應與耐受性。受試者共21人,以每日服藥量2.0g、4.0g、6.0g分為三組。其中健康志願者16人,乳腺癌術後患者5人(乳腺癌患者全部治癒,無復發或轉移跡象),5人隨機分入各三組。膠囊制劑餐後服用每天三次,療程為30天。觀察臨床指標如有腹痛、腹瀉、便秘、納差、頭痛、頭脹、皮疹、發癢、發熱、心悸、胸悶和尿異常。輔肋診斷有心電圖,肝腎功能測試,化驗指標為外周血液指標(血紅蛋白、白細胞數、紅細胞數和血小板數)。以上全都在服藥前後檢驗以作對照。
I期臨床試驗結果顯示服藥後無明顯毒副反應或異常症狀。心電圖和化驗也沒發現任何變化。有4例出現大便較稀軟(<2次/天,2人服2克 PSP/天、1人服4克 PSP/天、1人服6克 PSP/天)。服藥後亦見良性反應,有11例(52.8%)食慾增加,劑量組大者(6克 PSP/天)最為明顯。基於以上試驗說明PSP可以安全應用於臨床,因此II期臨床試驗亦在癌症病人進行中。
第二期臨床 如附
在1991年11月,上海市衛生局按照衛生部(91)ZL -15號批件,指定八所醫院對PSP進行II期臨床試驗;上海中醫藥大學附屬龍華醫院、曙光醫院、上海醫科大學附屬腫瘤醫院、上海市胸科醫院、上海第二醫科大學附屬仁濟醫院、第二軍醫大學附屬長海醫院、長征醫院和上海市紡織工業局第三醫院。從1992年2月至7月以前瞻性雙盲對照進行試驗。實驗目的是測試PSP作為化療和放療輔助物的安全性及有效性。胃癌、原化性肺癌和食道癌是上海最流行的惡性腫瘤,所以選擇這些病人為試驗對象。以手術、臨床測試和細胞病理學報告證實診斷。病人亦由中醫師辨證分型為氣陰兩虛、心脾不足等。
有485位病人參與試驗,根據病人的癌症種類,隨機抽選274例作為對照組(n=135)和治療組(n=139)。其餘211例為非隨機治療組(簡稱開盲組),即醫生知道給予病人服用PSP。表(一)說明每組癌症病人的分類。所有病人都根據癌症類型接受2個療程的化療或放療,每個療程約1個月。表(二)說明治療方案。治療組病人服用三粒0.34g PSP膠囊三次/天,開盲組病人服用方法相同。對照組服用3粒50mg鯊肝醇膠囊三次/天。所有膠囊包裝相同。三組服藥與化療或放療同時進行,為期約2個
表(一)
癌症種類 病理分類 病人總數 治療組 對照組 PSP開放組
食道癌 鱗癌 172 56 56 60
胃癌 腺癌 149 36 34 79
胃癌 未分化癌 13 3 5 5
肺癌 鱗癌 73 20 23 30
肺癌 腺癌 78 20 21 37
總數 485 135 139 211
Table 2表(二)
癌症種類 藥物 劑量 給藥途徑 次數/th> 療程次數
胃癌(MF方案) 絲裂黴素 6-8mg 靜脈注射 療程的第1天 2
胃癌(MF方案) 5-氟尿嘧啶 500-750mg 靜脈注射 療程的第1至5天 -
肺癌(MAP 方案) 絲裂黴素 10mg 靜脈注射 療程的第1天 2
--- 阿黴素 40mg/m2 靜脈注射 療程的第1天 -
--- 甲氧氯普胺 20 mg 靜脈注射 療程的第1天 -
--- 順鉑 60-90mg/m2 靜脈注射 療程的第1天 -
--- 長春新鹼(替代阿黴素如患者有心臟病) 1mg/m2 IV 療程的第1天 -
食道癌 放療, 利用8 Mv X光 或 鈷60 -射線 65-70 GY - 6-7 周 -
每月評估神疲乏力,食慾不振,口乾咽燥,心悸氣短,心煩失眠,自汗盜汗,噁心嘔吐,形體消瘦,疼痛,舌質及脈象等臨床症狀。在治療前後進行體重和活動狀況評定(Karnofsky 標準)。血液指標有白細胞、血紅蛋白、血小板,肝腎功能測試,免疫指標有自然殺傷細胞(NK)、白細胞介素-2(IL-2)、T淋巴細胞及其亞群。除白細胞每週1-2次複查外,其他指標一般每月複查一次。臨床症侯及化驗結果會由衛生部的中醫藥臨床研究委員長確認,包括II、III期臨床試驗。
PSP療效被評為 "有效"時,臨床症狀明顯改善,血象、免疫指標保持穩定或上升1/3或更多。臨床症狀明顯改善,Karnofsky評分或體重不變或比對照組有改善也被定為 "有效"。以上3項全部達到標準者為 "顯效"。定性資料用Bonferrori x2 檢驗(G 檢驗)和定性x2 檢驗。有序資料用Ridit 或 Mann Whitney Wilcoxon U檢驗。顯著水準要求P<0.05。
總療效(有效加顯效總病人數)在治療組(82.0%)及開盲組(83.9%)比對照組(45.2%)明顯高出,(P<0.001)。以每組癌症類型再分析療效,所有類型的治療組及開盲組療效仍比對照組s優勝(P0.01)。參考表(三)。
表(三)
PSP II期臨床試驗總療效
胃癌 肺癌 食道癌
對照組 32.14% 32.50% 76.92%
治療組 80.36% 70.45% 97.44%
開盲組 78.33% 71.64% 97.62%
在治療期間,三組之間白細胞、血紅蛋白、血小板的差異無顯著性。在實驗後期三組大部份病人的血象都穩定,顯示PSP對化療及放療病人的血象指標沒有不良影響。有一項重要發現是對病人的免疫功能有改善。治療組(63.97%)及開盲組(68.93%)的自然殺傷細胞的活動上升率明顯高過對照組(4.11%)(P<0.001)。治療組服用PSP後白細胞介素-2數值明顯上升(P<0.001),而對照組並沒有(P>0.05)。另外與對照組比較,有更多服用PSP的病人CD+4/CD+8 比率趨於上升或穩定。 期間沒有明顯腎、肝及心的中毒。總括來說,II期臨床試驗証明PSP的安全性及有效減輕化療及放療副作用,也可以增強或保持胃癌、食道癌和肺癌病人的免疫功能。
第三期臨床
根據II期臨床試驗中對癌症研究的顯著發現,經衛生部藥品審評委員專家一致通過,批准在多處進行III期臨床試驗。14所醫院包括8所曾經參與II期臨床試驗的 對PSP進行隨機化試驗,時間由1996年4月 至 1997年9月。
650位胃癌、食道癌和肺癌的病人參與實驗。常規治療主要包括手術、化療和/或放療手法。化療和放療為期約2個月,並用II期臨床試驗相同的方案。請參考表(二)。病人隨機分為治療組(n=96)和對照組 (n=93)。開盲組病人有461位,醫生和病人都知道服用PSP。表(四)說明癌症病人的分組情況。治療組和開盲組的病人每日服1克PSP 三次/天,為期2月。對照組服用150mg鯊肝醇三次/天,為期2月。服藥與化療和放療同時開始。對療效的評估與II期相同。
表(四)
癌症種類 對照組人數 治療組人數 開放組人數
胃癌 30 30 170
肺癌 33 35 129
食道癌 30 31 162
總數 93 96 461
III期臨床試驗結果與II期近似,總療效率(有效和顯效總病人數)在治療組(87.5%)明顯高於對照組(41.9%),(P <0.01)。而開盲組的總療效率亦有85.5%。與II期臨床試驗一樣,治療組的胃癌、肺癌、食道癌病人比對照組同類癌症病人的療效明顯(P <0.01),表(五)說明PSP對不同癌症的療效。
胃癌
表(五) 肺癌 食道癌
對照組 42.4% 42.4% 43.3%
治療組 90% 85.7% 87%
開盲組 85.3% 86.0% 85.2%
與對照組(P <0.05)比較,治療組(P <0.01)可以明顯改善神疲乏力、食慾不振、噁心嘔吐、口乾咽噪、自汗盜汗、疼痛等臨床症狀。生活質量用Karnofsky(KPS)表現狀況評估,計算出治療組有79位、開盲組有257位、對照組有65位,顯示服用PSP後大部分病人的KPS評分都穩定(積分改變少於10分)。治療後作比較,對照組KPS評分下降22.6%,而治療組下降5.2%,開盲組下降3.7%。本實驗証明PSP幫肋癌症病人在化療及放療後保持生活質量和功能水準。體重上升>1kg在治療組有40%,開放組有47.2%,而在對照組只有15.1%( P <0.05)。
化療和放療後,所有組別的白細胞和血紅蛋白都下降,但對照組(P <0.01)比治療組的下降明顯。紅細胞水準改變不明顯。治療組和開盲組服用PSP後CD4+/CD8+比率保持穩定,但相對於治療組(1.61±0.77),對照組(1.61±0.59)的CD4+/CD8+比率明顯較低。與II期不同的是,治療前後病人的自然殺傷細胞活動無明顯改變。治療組和開盲組的白細胞介素-2都上升,治療組在服用PSP後上升範圍由32.84±16.39至37.59±19.73(P <0.05),明顯高出服用鯊肝醇的對照組31.94±12.65(P <0.01)。在650位對象中,服用PSP或鯊肝醇對心、肝、腎的基線功能水準改變不大。
III期臨床試驗結果與II期一致,有減輕化療及放療副作用的效果。生物學方面,對免疫抑制性化療及放療後病人,PSP有維持免疫功能的作用。所以PSP 可歸類為一種臨床生物反應調節劑。III期臨床試驗証明胃癌、食道癌和肺癌病人服用PSP的安全性,亦無心、肝和腎功能的不良反應。
除了這些前瞻性臨床實驗外,在中國及香港其他惡性腫瘤如鼻咽癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、子宮頸癌、淋巴瘤、肝細胞癌、乳腺癌等病人,手術、化療及放療前後已服用PSP多年。大多數病例指出對一般情況、食慾、體力、消化能力都有改善。作為生物反應調節劑,PSP可減輕化療及放療的毒副反應,保持免疫狀態。他的安全性亦使之成為癌症治療的理想輔助藥物。對這些癌症病例需進一步研究以確實。
上海師範大學微生物與免疫學研究所楊慶堯教授
於臨床前的體外細胞實驗中,「雲芝糖肽」能有效地刺激T-淋巴細胞、B-淋巴細胞、單核細胞,增加體內抗體及各細胞激素如介白質素-2, -6 的產生4 。各式動物體內測試亦同時證明「雲芝糖肽」能令因癌細胞擴散、化療或放射治療,而變得虛弱的免疫系統回復正常 5, 6 。
另外,「雲芝糖肽」擁有選擇性的抗癌能力,能有效地對抗不同種類的癌細胞。實驗亦證明其抗癌功能是根據劑量及療程時間所控制的。於一九九九年,許教授利用從人體體內分離出來的癌細胞進行了一項針對「雲芝糖肽」抗癌能力的實驗,實驗證明「雲芝糖肽」能抑制各種癌細胞的生長,當中包括人類的肺癌細胞7。相似的實驗結果亦顯示多糖肽對HL-60血癌細胞於細胞週期的G-階段產生抑制作用,並增加細胞程式凋亡現象8。從老鼠體內測試亦可證實,長時間服用多糖肽能有效地減少老鼠體內肺腺癌腫瘤的體積9。
臨床試驗
由於「雲芝糖肽」用於配合西醫肺癌治療的臨床功效一直未能得到證實,因此,香港大學醫學院曾華德教授在一九九九年進行了一項第二期隨機雙盲對照臨床試驗,目的是證明「雲芝糖肽」於臨床治療非小細胞肺癌的功效10。該試驗邀請了六十八名患有末期非小細胞肺癌病者,並把他們平均地分為實驗組及安慰組,各有三十四人。被邀請接受測試的患者均須乎合各項臨床測試的準則,例如,身體失能指數必須大於六十、患者估計的壽命必須多於十二個星期或以上、癌病分期應為第三或第四期、於接受測試前的四星期內不得接受任何放射治療或化療。
乎合以上準則的患者於四星期的測試期間,每天服用三次各三粒的「雲芝糖肽」膠囊(每粒三百四十亳克)或相同分量的安慰劑。各式臨床及實驗室評估於療程前後進行。
經過四星期的療程後,各病人血液中性白細胞,免疫球蛋白G ,免疫球蛋白M, 體內脂肪比率都有明顯的上升。另外,實驗組的患者因病情惡化而退出測試的人數較對照組少。因此,這顯示「雲芝糖肽」對治療非小細胞肺癌有相當的功效。


總結
目前,醫學界已有大量臨床前與臨床研究證明多糖肽能有效地配合現代西方的癌病治療。由於選擇使用多糖肽來輔助西醫癌病治療的患者人數日益增加,因此,醫學界必須對多糖肽作進一步的臨床前及臨床實驗,以解開其增強免疫力及抑制癌細胞生長的機制。對某些對西方常規醫藥存有疑慮的癌症病患者,醫療專業人士應抱開放及願意多方溝通的態度,客觀地表現出對另類療法及常規西醫藥處理方法加以理解。總括來說,利用另類療法或輔助療法如中醫藥,對一些末期病症如肺癌,產生極佳的療效。

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