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[ 資訊 ] 2014年新藥研發展望

2014年新藥研發展望

對於即將到來的2014年，哪些在研的新藥值得關注？是癌症、心臟衰竭、肥胖和糖尿病以及丙型肝炎治療藥物，還是新型抗生素？實際上，每一個疾病治療領域都有極具希望的新藥吸引著製藥行業的目光。儘管製藥企業新藥開發的模式可能會有所改變，但很多藥企仍堅守著打造出“重磅炸彈”級產品的信念。
　　癌症藥物：靶向腫瘤基因突變
　　基因組學指導下的腫瘤診斷和治療可大大提高患者的免疫反應，並最終可能影響到癌症治療的預後，這對未來新藥開發是至關重要的。新藥臨床試驗設計如今也開始從針對患者的癌症類型，轉向特定的腫瘤基因突變。
　　在短期內，免疫療法仍舊是研究人員關注的重點，主要是基於程式性死亡1因數（PD1）具有抑制活化T細胞的免疫應答作用的研究。該類藥物有百時美施貴寶的nivolumab，其已在2013年4月獲得美國食品藥品管理局（FDA）授予的治療惡性黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌的快速通道審評資格。另外，默沙東的lambrolizumab和羅氏的MPDL3280A（靶點是PD1配體PD-L1）也是PD1類藥物。有研究認為，與nivolumab相比，MPDL3280A具有更好的安全性，而lambrolizumab的療效可能會優於nivolumab。lambrolizumab也在今年4月份獲得了FDA的“突破性療法”指定，其初步的臨床試驗集中在黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療上。默沙東計畫對lambrolizumab治療其他惡性血液病進行研究，該藥早期試驗的適應證為三陰性乳腺癌、大腸癌、膀胱癌以及其他實體腫瘤。湯森路透公司預測，lambrolizumab到2018年銷量約為8.45億美元，到2018年銷量或超過20億美元；決策資源公司預測，2019年其銷量約為8億美元，或可達到“重磅炸彈”級水準（10億美元）。
　　強生/PHarmacyclics公司的ibrutinib通過抑制酪氨酸激酶（BTK，可調節B細胞生存）發揮作用。作為第一款口服BTK抑制劑和FDA認定的“突破性療法”，ibrutinib已向FDA提交用於治療兩種罕見病適應證（慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤）的上市申請。與化療藥物相比，ibrutinib可實現提高生存率和降低藥物毒性的雙重作用。湯森路透預測，該藥到2020年銷量將達35億美元；瑞士瑞信銀行預測為60億美元。
　　吉利德科學公司的磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制劑idelalisib和Rigel製藥公司的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑fostamatinib同樣值得關注。與ibrutinib一樣，這兩款產品都作用於B細胞途徑。吉利德在美國提交了idelalisib的非霍奇金淋巴瘤適應證的新藥申請；Rigel公司在今年10月宣佈，待相關Ⅱ期臨床結束，將與FDA討論fostamatinib治療免疫血小板減少性紫癜（ITP）的療效。湯森路透非常看好idelalisib，預測其上市後年銷量最高將達38億美元。
　　羅氏與艾迪克公司的CD20抑制劑obinutuzumab，也是該領域（作用於B細胞途徑）的一個關鍵產品。在作為單藥或者聯合化療用於治療慢性淋巴細胞性白血病的測試中，obinutuzumab亦獲得FDA“突破性療法”認定，並被FDA授予優先審查資格，其處方藥物使用者收費法案（PDUFA）日期為2013年12月20日。EvaluatePHarma、湯森路透和瑞士信貸預測其2019年的銷量可達到4億~7.5億美元。
　　在乳腺癌領域，輝瑞和安進在2012年聖安東尼奧乳腺癌會議上公佈了其合作開發的palbociclib的隨機Ⅱ期臨床試驗結果，並引起行業的關注。Palbociclib可使乳腺癌患者的無進展生存期增加4倍，目前該藥已進入Ⅲ期臨床試驗——正在測試palbociclib分別聯合來曲唑或氟維司群的療效。雖然包括來曲唑在內的治療激素受體陽性（HR+）乳腺癌藥物的仿製產品早已上市，且價格便宜，但palbociclib對此類患者具有更好的療效。Palbociclib針對的是轉移性雌激素受體陽性（ER+），或是表皮生長因數受體2（HER2）陰性乳腺癌患者。美國馬里蘭大學醫學中心的專家稱，ER+發病率約占乳腺癌的75%。湯森路透預測palbociclib上市後的銷量將會達到“重磅炸彈”級水準；決策資源預測該藥2019年的銷量為7.5億美元。
　　禮來治療胃癌的血管內皮生長因數(VEGF)抗血管生成單克隆抗體ramucirumab在今年10月份獲得了FDA快速審批和優先審查資格。胃癌是一種高度未滿足臨床需要的疾病，如果ramucirumab能延長患者生存期，對這些患者的治療將會是一個非常好的選擇。決策資源公司分析認為，2021年胃癌藥物的全球市場規模將達到23億美元。湯森路透預測，2018年ramucirumab的銷售額將會達到7.25億美元；美國醫療保健投資銀行LeerinkSwann預測，2020年其銷售額為13億美元。
　　下表為癌症潛力新藥品種（注：obinutuzumab於2013年11月1日獲得FDA批准上市，ibrutinib於2013年11月13日獲得FDA批准上市，“微型炸彈”：年銷量超過4億美元；“重磅炸彈”：年銷量超過10億美元；超級“重磅炸彈”：年銷量過20億美元；下同）
　　心臟衰竭藥物：成功不會遙遠
　　力衰竭的發病率在過去的25年間不斷攀升，而這一領域的藥物開發卻駐足不前。在過去15年中，大概已經有20個相關候選化合物進行了測試，但至今還沒有一款新藥上市。
　　如今，諾華的serelaxin有望改變這一現狀。serelaxin是一種肽類激素，目前正在美國和歐洲藥監部門接受審查。2009年該藥獲得FDA快速審批資格，今年夏天又被FDA授予“突破性療法”認定資格。一項名為RELAX-AHF的Ⅲ期臨床試驗資料顯示，serelaxin可減輕患者呼吸困難症狀，縮短住院時間，而最重要的是，90天內患者的再住院和死亡率顯著減少。湯森路透預測，serelaxin到2019年的銷售額約為12億美元；LeerinkSwann預測，到2020年該藥銷售額約為13億美元。
　　阿索爾達治療公司的GGF2，是一種neuregulin生長因數。早期試驗結果顯示，該藥可使某些患者的射血分數提高9%（射血分數是衡量心臟泵出血液的能力的重要指標）。GGF2與serelaxin一樣，是一種在體內具有多方面作用的肽類，包括對細胞週期蛋白、細胞凋亡、中樞神經系統的影響，甚至會輕微影響細胞程式。高劑量GGF2輸注24小時後，患者心臟功能在第28天及90天都有改善。阿索爾達表示，已經與FDA討論為該藥啟動一個新的Ⅱ期臨床試驗。
　　中國上海澤生科技開發有限公司現在也在測試用於治療慢性心臟衰竭的神經調節蛋白候選藥物Neucardin。該藥的Ⅱ期臨床試驗已經在美國完成，並已在中國提交生產申請。該公司目前在美國註冊了該藥的Ⅲ期臨床試驗，但其Ⅱ期臨床試驗資料沒有GGF2令人印象深刻。然而，該公司表示，Neucardin對678例慢性心臟衰竭患者的Ⅱ期資料表明，該藥改善左室射血分數可比安慰劑提高3%~5%。GGf2和Neucardin未來銷量難以預測，但可以肯定的是，任何候選藥物如果顯示具有改善心臟衰竭患者的症狀和生存，都會具有不錯的市場前景。
　　新型抗生素：針對耐藥和超級病菌
　　以往，許多大型製藥公司對開發新的針對超級病菌的抗生素或抗感染藥物不太感興趣，因為對新的抗生素的研發往往是漫長而昂貴的；另外，抗生素價格受仿製藥侵襲大幅下降，而且治療週期很短。
　　不過，由於近年來受到醫療行業和政府重視，抗生素的開發大有回暖之勢。今年5月，美國衛生及人類服務部(HHS)生物醫學高級研究與發展管理局(BARDA)宣佈和葛蘭素史克簽署了一項為期5年、投入高達2億美元的抗生素開發協議，該項合作將用於支援數種潛在的新抗生素的開發，以解決抗生素耐藥性和生物恐怖主義的雙重威脅。同時，一些規模較小的生物技術公司正專注於抗生素耐藥和感染性疾病藥物的開發，現已有幾款對抗超級細菌的新抗生素有望在明年上市。
　　Cubist製藥公司在2013年收購Trius和Optimer公司後，將自身定位為“抗感染的藥物開發的領航者”。受益于美國抗生素發明激勵法案(GAINAct)，Cubist公司的新一代惡唑烷酮抗菌劑tedizolidPHosphate獲得快速審批資格，並於今年10月向FDA提交了用於治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染適應證上市申請，目前正在測試其治療嚴重的革蘭氏陽性菌感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的療效。該藥物將與輝瑞的Zyvox一爭高下。瑞士信貸預測，tedizolidphosphate到2020年銷量一般，約為2億美元。
　　Cubist公司的另一個產品是CXA-201，用於治療複雜性腹腔內感染和複雜性尿路感染，已進入Ⅲ期臨床試驗，如果試驗結果不錯，預計在今年年底提交上市申請。Aegis投資集團認為，CXA-201將在2015年初上市，2022年其銷量將會達到7億美元。CXA-201將面對治療細菌的耐藥廣譜β-內醯胺類抗生素美羅培南的競爭。
　　感染性疾病的最好治療方向是社區獲得性肺炎和複雜性皮膚及皮膚結構感染（CSSSI）。CSSSI與很多其他適應證相比，具有臨床試驗設計簡單的特點。而目前社區獲得性肺炎的治療方案相對較少。Cempra公司的solithromycin目前處於Ⅲ期臨床試驗階段，適應證即為社區獲得性肺炎。今年9月，Cempra公司的體內研究資料顯示，solithromycin可有效對抗廣泛的病原體。
　　很多小型公司，包括Cellceutix、Durata和Anacor等都在針對嚴重的細菌感染進行相應藥物的臨床試驗，但對複雜的超級細菌的新藥開發還需要做更多的工作。
　　肥胖與糖尿病：可選者眾
　　美國食品藥品管理局（FDA）最近批准了兩款治療肥胖的藥物：Arena/衛材的氯卡色林和Vivus公司的Qsymia(苯丁胺和托吡酯的混合緩釋劑)，這是15年以來減肥藥物首次獲得FDA批准。專家認為，考慮到市場規模和健康問題，開發更好的治療肥胖的藥物是非常必要的。未來的減肥療法將嘗試把目標鎖定在“微生物”或腸道菌群上，以改變食物在胃腸道內的合成方式。投資公司也更看好可以抑制脂肪合成、改變微生物，進而把糖和脂肪轉化為水的藥物。
　　下一代的益生菌和保健品可能會影響微生物。但由於微生物基因組包含約3.3萬個基因，因此特定微生物積極治療藥物可能在未來幾年內不會出現。科學家已經開發出一種三甲胺N-氧化物（TMAO，一種腸道細菌的微生物副產品）檢測產品，可以檢測血液中TMAO的含量。美國克利夫蘭診所的心血管內科系主任史蒂夫•尼森稱，TMAO檢測產品可能要在2014年上市，然後才能開展相關藥物的研究。
　　在短期內，Orexigen治療公司的Contrave（納曲酮/安非他酮組合物）可能是最有前途的在研口服減肥藥物。今年1月，FDA要求該公司提供Contrave額外的心血管方面的資料。Contrave在歐洲的申報似乎更順利，EMA已接受其申請，Orexigen治療公司預計Contrave會在2014年下半年獲得FDA批准。儘管療效與Belviq和Qsymia相當，Contrave未來銷量仍然有望達到“重磅炸彈”級水準——湯森路透公司預測，Contrave到2019年銷量約為11億美元；瑞士信貸預測，到2020年該藥的銷售額為11億美元。
　　諾和諾德正準備在美國提交人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物利拉魯肽3mg治療肥胖適應證的上市申請（FDA於2010年批准該藥用於治療2型糖尿病，推薦每日劑量不超過1.8mg）。在超過20個國家和地區中，該藥用於治療肥胖適應證的研究已經進入Ⅲ期臨床。諾和諾德於今年年底在美國提交了該藥的上市申請，預計將在2014年獲得批准。該藥治療肥胖與睡眠呼吸暫停的Ⅲ期臨床試驗結果表明，該藥3mg可使體重平均降低8%，療效率優於Belviq和Qysmia。但利拉魯肽是一種注射劑型，而非口服，預期未來價格昂貴。決策資源公司分析師比較看好利拉魯肽治療肥胖的前景：“從理論上講，利拉魯肽會避免任何中樞神經系統的副作用，而這正是困擾很多醫生的地方。另外，諾和諾德正在開展的Ⅱ期臨床試驗，也在試圖證明其對2型糖尿病發病的預防作用。如果能夠獲得積極的結果，其銷量肯定會超過Belviq和Qsymia。”瑞士信貸預測，到2019年，利拉魯肽在肥胖治療方面每年將會為諾和諾德增加額外5億美元的收入；決策資源公司預測，如果該藥明年年底上市，2019年其銷售額可以達到約8億美元。
　　自1997年以來，已經有10款新型糖尿病藥物上市，然而，很多患者仍然無法有效控制血糖水準。武田公司希望推出作用機制更新的TAK-875化合物，該藥屬於選擇性G蛋白受體(GPR)40激動劑。目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗，將TAK-875直接與西他列汀進行對照研究。試驗中，TAK-875顯示出良好的療效，同時具有較好安全性。該藥與磺脲類藥物療效類似，但Ⅱ期臨床試驗顯示其可以降低低血糖發生率。最重要的是，它似乎並沒有引起任何形式的體重增加。該藥有可能在2015年或2016年上市。
　　MannKind公司開發的Afrezza是胰島素吸入粉末，有望在2014年4月份獲得FDA批准。雖然分析師都認為該藥會獲得批准，但其仍然有一個難以回避的問題：很多患者並不喜歡此種劑型。MannKind公司在對該藥完成兩項為期24周的Ⅲ期臨床試驗後，在今年10月向FDA提交了該藥的新藥上市申請。雖然湯森路透預測Afrezza年銷量最高可超過20億美元，但其生命科學團隊的顧問對此並不那麼肯定，主要是擔心該藥對肺潛在的長期的不利影響。MannKind公司的臨床工作正在試圖減輕人們對長期使用吸入胰島素對肺功能產生不良影響的擔憂。有關人士表示，該藥“不會在肺部長時間停留，很快會通過肺泡膜進入血液，沒有累積”，但對其帶來的長期影響仍需要監控。
　　禮來和勃林格殷格翰正在試圖合作開發生物仿製胰島素。歐洲藥品管理局（EMA）在今年7月接受了這兩家公司的長效甘精胰島素生物仿製藥申請。該產品在美國已進入Ⅲ期階段，是賽諾菲的暢銷產品來得時（甘精胰島素）的仿製藥。來得時去年銷售額超過60億美元。瑞士信貸非常看好甘精胰島素生物仿製藥，預測到2019年其銷售額將超過12億美元；湯森路透則較為保守，預測到2019年其銷售額為4.15億美元。
　　賽諾菲的重組甘精胰島素U300，將於2014年上半年在美國和歐洲提交新藥上市申請。和來得時相比，該產品的低血糖發生率更低，皮下注射量更小，而來得時將在2015年失去專利保護。作為全球最大的胰島素廠家，諾和諾德希望能從賽諾菲手中奪回市場份額，但可能需要等到該公司長效胰島素新藥Tresiba於2016年在美國獲得批准上市才可能實現這一願望。
　　Oramed製藥公司的口服胰島素ORMD-0801也處於早期研究階段。Oramed公司首先尋求該藥治療不願意接受注射胰島素的2型糖尿病患者，接著進行了ORMD-0801治療1型胰島素依賴型糖尿病的研究。分析師認為，如果ORMD-0801能夠在未來的四五年推向市場，將會取代MannKind公司的Afrezza。
　　丙型肝炎：焦點突出
　　作為丙型肝炎領域裡的一個焦點，吉利德的核苷類似物聚合酶抑制劑sofosbuvir針對的是所有6個丙型肝炎（HCV）。inThought(預測機構)預測其年銷量可達到30億~40億美元。inThought甚至認為，如果接受sofosbuvir治療的丙型肝炎患者數量達到現有水準的10%，該藥的銷售額估計更可高達150億美元。而使用干擾素的患者一度曾達到90%，而且干擾素還具有嚴重的副作用。當然，sofosbuvir應用的最大受限因素就是價格問題。sofosbuvir需要與利巴韋林和一種蛋白酶抑制劑聯合使用，治療成本在美國達到人均7萬美元。多位分析師認為，sofosbuvir將在今年年底獲得FDA批准。
　　Enanta/雅培生命的抗病毒藥物組合物ABT-450給人的印象並不如sofosbuvir深刻。前者的組合方案很可能會包括3~4種藥物，而sofosbuvir僅與兩種藥物組合使用。不過這兩種治療方案對丙型肝炎基因型1初治患者都非常有效，而該型患者佔據丙型肝炎患者的大部分，也是最難治療的丙型肝炎。然而，這兩種方案都對傳統治療無應答的患者療效不佳，不過相比較而言，ABT-450對此類患者的效果略好。ABT-450的兩項Ⅲ期臨床試驗結果將會在近期公佈，該產品的上市可能要等到2015年。今年5月，FDA還授予ABT-450“突破性療法”認定。在最近的業績發佈會上，雅培生命公司首席執行官裡克•岡薩雷斯告訴投資者，ABT-450未輔助使用干擾素的研究結果將會在2014年4月公佈。持續病毒學應答是藥物重要的治療指標，在此方面ABT-450可高達90%。
　　型肝炎的治療正隨著sofosbuvir和ABT-450的即將上市而升溫，但是更具潛力的晚期競爭品種並不多。強生的蛋白酶抑制劑simeprevir最近在日本獲得批准，預計在美國也會在今年年底獲得批准，但該藥僅是默沙東的波西普韋和強生/Vertex公司的特拉普韋的同類產品。
　　另外，百時美施貴寶的daclatasvir在今年4月獲得了FDA的“突破性療法”認定。
　　其他領域：不甘沉寂
　　除上述傳統治療領域外，其他治療領域也有一些很具潛力的品種值得關注，如：Amorcyte公司（2011年被NeoStem公司收購）的AMR001候選藥物目前處於早期研究階段，是開發中的骨髓來源幹細胞產品，用於嚴重心臟病發作的緊急治療。Amorcyte公司正在評估AMR001改善嚴重心臟病發作狀況的療效。其Ⅱ期臨床試驗結果預計在明年上半年公佈。智慧財產權諮詢公司INCResearch的馬丁•沙利文說，AMR001代表了新一代的細胞療法，具有良好的開發前途。
　　諾華的secukinumab是用於治療銀屑病的單克隆抗體。據分析師預測，從生物藥的角度來看，secukinumab到2018年銷量將會達到“重磅炸彈”級水準。在Ⅲ期臨床試驗中，患者兩項檢測指標——銀屑病面積和嚴重程度指數評分(PASI75)明顯改善。
　　默沙東的失眠症治療藥物Suvorexant已在美國和日本提出上市申請，但今年夏天遭到了FDA的拒絕。在完整回復函中，FDA表示擔心該藥劑量太大。默沙東計畫在2014年上半年重新提交申請，而FDA並不需要其額外的試驗。
　　GW製藥公司的大麻提取物Sativex用於嚴重癌性疼痛的適應證已經在22個國家獲得批准。該藥在美國開展的Ⅲ期試驗將于明年結束，新藥上市申請有望在2015年初提交。瑞士信貸預測該藥2020年的銷量將會達到5億美元。
　　Synageva生物製藥公司的sebelipasealfa用於治療罕見疾病沃爾曼氏病，現已進入Ⅲ期臨床試驗階段。患沃爾曼氏病的嬰兒大部分無法存活1年以上，成人患者有腹部腫脹、肝臟腫大和嚴重的甚至危及生命的消化問題。sebelipasealfa將成為第一個獲得批准用於治療沃爾曼氏病的藥物，FDA已經授予其罕見疾病藥物、快速審批和“突破性療法”認定資格。鑒於罕見疾病的定價環境，Synageva公司能夠在此藥上獲得豐厚的回報。

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